РАК НИРКИ: ОСТАННІ ДОСЯГНЕННЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛІКУВАННЯ PDF Друк
Резюме. Проаналізовано відомості щодо останніх досягнень медикаментоз- ного лікування хворих на нирковоклітиннии? рак (НКР); зокрема, результати клінічних випробувань препаратів цілеспрямованоі? діі? (targeted therapy), що впливають на пухлиннии? неоангіогенез: інгібіторів тирозинкінази VEGFR, PDGFR (сунітиніб (Sutent «Pfizer»), сорафеніб), МкАТ до VEGFR (бевацизу- маб), блокаторів білка m-TOR (темзиролімус), а також препарату еверолімус. Оглянуто деякі невирішені питання медикаментозноі? терапіі? при НКР. Резуль- тати останніх клінічних випробовувань показують, що світлоклітіннии? НКР завдяки застосуванню перелічених препаратів поступово переходять у групу пухлин, при яких навіть у занедбаному стані можна досягнути суттєвого подовження тривалості життя і підтримання и?ого якості.

Рак нирки (РН) — відносно нечастии? тип злоякісних пухлин. В економічно розвинених краі?нах він складає 2–2,5% усіх випадків онкологічноі? патологіі?. Тривожним фактом є те, що з невідомих причин захворюваність на РН в усьому світі впро- довж останніх 50 років постіи?но зростає на 2–4% щороку, тобто швидше, ніж при інших типах пух- лин. В Украі?ні щороку > 4000 осіб захворють, а > 2000 помирає від РН (у 2006 р. кількість осіб, які захворіли — 4598, кількість померлих — 2300 осіб); захворюваність в 2005 р. склала 10,3 (грубии? показник); 6,8 (світовии? стандарт); 9,8 (укр. стандарт 2000 р.) на 100 тис. населення (відповідно 13,3; 9,8; 14,6 серед чоловіків і 7,8; 4,8; 6,8 серед жінок) [1]. У США та Західніи? Європі показники захворюваності вищі на 40?50%.

Упродовж останніх 50 років захворюваність на РН у США підвищилася на 126%, але смертність знизи- лася на 35%. Такии? значнии? поступ обумовлении? го- ловним чином успіхами своєчасноі? діагностики РН (зокрема ультразвуковими методами), без чого не- можливе радикальне хірургічне лікування. Це дало можливість суттєво підвищити показники 5-річного виживання, наприклад в США — від 20,0% у 1974– 1976 рр. до 63,9% у 1995?2000 рр. Однак в Украі?ні протягом останніх років цеи? показник є нижчим від 40%. Незважаючи на успіхи в діагностиці і лікуванні, впродовж першого року після встановлення діагнозу в США помирає кожен четвертии? хвории?, а в Украі?ні — кожен третіи? (у 2005 р. з числа осіб, які вперше захворіли, не прожили 1 року 31,6%) [1, 2].


РН частіше уражає немолодих людеи? — медіана віку пацієнтів складає 65 років. Понад 90% серед первинних пухлин нирок є злоякісними, а 80?85% в останніи? групі — це нирковоклітиннии? рак (НКР). У 1884 р. німецькии? патолог Бірч-Гіршфельд запропонував неправильнии?, але дотепер популяр- нии? термін «гіпернефрома» для означення РН. Серед НКР виділяють 5 основних підтипів, розвиток яких обумовлении? змінами в різних генах (табл. 1). Гістологічнии? підтип має важливе значення для прогнозу і вибору методу медикаментозного лікування [3].
alt

Класифікація НКР проводиться за загально- прии?нятими принципами: виділяють I–IV стадіі?, які відповідають показникам за системою TNM (табл. 2). Стадія є наи?важливішим фактором прогнозу. Разом з тим з’ясовано, що хворих на метастатичнии? НКР також можна поділити на кілька прогностичних підгруп. Наприкінці 1990-х рр. американськии? онкоуролог Роберт Мотцер запропонував враховувати 5 несприятливих факторів: низькии? індекс Карновського (< 80%), високии? рівень лактатдегідрогенази (понад 1,5 норми), анемія, високии? рівень кальцію в плазмі, відсутність нефректоміі?. Згодом до них додали наявність 2 і більше уражених
alt

метастазами (М) органів. За наявністю факторів ризику виділили 3 групи (табл. 3) [4].
alt

Більшість НКР розвиваються спорадично без впливу видимих факторів ризику. Захворюваність може обумовлюватися курінням (24–30% усіх випадків), яке підвищує ризик удвічі, а також хронічним впливом несприятливих екологічних факторів (кадміи?, азбест, нафтопродукти) і деяких медикаментів (фенацетин, аспірин) [3]. Лише незначна частка випадків НКР (2–4%) обумовлена спадковими факторами. Разом з тим у понад 80% хворих на світлоклітиннии? НКР знаходять мутаціі? гена VHL (пухлиннии? супресор), детальне вивчення яких призвело до значного поліпшення результатів медикаментозного лікування. У клітинах з мутацією VHL стає неможливою деградація білка HIF-альфа, якии? у нормі активує експресію генів ростових факторів VEGF, PDGF, рецепторів EGFR (epidermal growth factor receptor, рецептор епідермального фактора росту), VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor, рецептор фактора росту судинного ендотелію), PDGFR (platelet-derived growth factor receptor, рецептор тромбоцитарного фактора росту) та стимулює ангіогенез лише за умов гіпоксіі?. Мутація VHL спричиняє постіи?не посилення ангіогенезу і росту пухлин (рис. 1).
alt

Стимуляція вказаних рецепторів у свою чер- гу запускає каскад реакціи? за участю PI3K/Akt (фосфоінозитол-3-кіназа Akt), Ras-Raf-MAPK (МАР-кіназні каскади, що активуються через G-білок онкогену Ras) та mTOR (mammalian target of rapamycin, мішень для рапаміцину у ссавців), що додатково підвищує проліферативну активність пух- линних клітин. Усе це призводить до клінічного про- гресування НКР [5].

Клінічні ознаки РН різноманітні, хоча значна частина випадків може тривало протікати без- симптомно. У 40% пацієнтів першим симптомом є гематурія. Класична тріада — біль у попереку, гематурія і пальпована пухлина — трапляється лише у кожного десятого хворого. У багатьох пацієнтів є паранеопластичні симптоми — анемія (30?80%), порушення лабораторних печінкових показників при відсутності метастатичного ураження (21%), гіперкальціємія (15%), гарячка (20%) та ін. Маи?же 45% первинних хворих мають при виявленні лише локальнии? процес, у 25% хвороба поширюється на навколишні структури та лімфатичні вузли, а в 30% є віддалені М.
Упродовж останніх десятиліть із розвитком радіологічних методів обстеження (ультразвуко- ве дослідження, комп?ютерна томографія, ядерно-магнітнии? резонанс) діагностика РН і визначення показів до оперативного втручання полегшилися. Радикальна нефректомія (а в частини пацієнтів — часткова нефректомія) залишається єдиним ме- тодом, якии? здатнии? повністю вилікувати хворо- го. Додаткове післяопераціи?не лікування — і медикаментозне (у тому числі популярна в Украі?ні інтерферонотерапія (ІФН-терапія)), і променеве — не впливають на загальне і безрецидивне виживання, через що позаклінічними дослідженнями не рекомендуються до застосування.
Близько третини первинних хворих на НКР і маи?же така ж частка прооперованих пацієнтів мають віддалені М. Наи?частішими є ураження легень (50–60%), кісток (30–40%), печінки (30–40%), моз- ку (5%). Локальні рецидиви після нефректоміі? трап- ляються нечасто (2–3%). У хворих з віддаленими М радикальне лікування дотепер неможливе.
НКР резистентнии? до опромінення та хіміотерапіі? (ХТ). За даними 83 клінічних досліджень (по- над 4000 хворих) загальна ефективність ХТ склала лише 6%. Променева терапія застосовується у 2 ви- падках — для зменшення болі при кісткових або абдомінальних М, а також при М у мозку [2].
Ще кілька років тому єдиним методом лікування занедбаного НКР була імунотерапія (ІТ), яку почали застосовувати від 1980 р. Спочатку це був інтерферон альфа (ІФН альфа), якии?, зокрема, активує B- і T-клітини, макрофаги і дендритні клітини, підвищує експресію Fc-рецепторів. Безпосередня протипух- линна активність ІФН незначна (12?15%), а повні регресіі? пухлини виявляють дуже рідко (1?2%). Про- те вже в дослідженнях 80-х рр. ХХ ст. було чітко доведено, що загальне виживання хворих, які лікувалися ІФН, достовірно краща, ніж тих, які лікувалися гормонами (медроксипрогестерон ацетат) чи цитостатиками. Згадании? раніше Р. Мотцер, проаналізувавши матеріали Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, з’ясував, що віддалені результати лікування ІФН залежать від групи ризику пацієнта (рис. 2) [4].
alt

Від середини 80-х рр. популярним засобом лікування НКР став інтерлеи?кін-2 (ІЛ-2), якии? є T-клітинним ростовим фактором. Запропоновано кілька режимів и?ого введення — у високих, низь- ких дозах, комбінацію з ІФН альфа. Знову ж, як і у випадку з ІФН, безпосередня ефективність ІТ ІЛ-2 була відносно невисокою (15?20%). Але після досяг- нення ефекту цеи? препарат (особливо в режимі висо- ких доз) може тривало підтримувати и?ого (описано чимало випадків багаторічних ремісіи? під впливом ІЛ-2 — приблизно 60% пацієнтів з повною регресією залишалися здоровими > 10 років) [6].
Незважаючи на відносні успіхи ІТ, НКР до початку цього тисячоліття вважався резистент- ним до медикаментозноі? терапіі?. Така оцінка по- чала змінюватися після запровадження в клініку так званих таргетних (англ. targeted — мішенева) препаратів. До останніх відносять медикаменти, дія яких спрямована на шляхи, процеси і фізіологічні особливості, що унікально пошкоджені в злоякісних клітинах: поверхневі рецептори, ангіогенез, гени тощо.
З’ясовано, що розвиток НКР, якии? є високоваскуляризованою пухлиною, пов’язании? із підвищеною експресією VEGFR та EGFR, а також активацією шляхів, пов’язаних з m-TOR. У свою чергу інгібітори тирозинкінази (сунітиніб, сорафеніб) блокують внутрішньоклітиннии? домен VEGFR, а циркулю- ючии? у сироватці VEGF можливо інактивувати специфічними антитілами (бевацизумаб). Перші повідомлення щодо результатів дослідження ефективності препаратів цілеспрямованоі? діі? при НКР почали з’являтися лише після 2004 р. З того часу в клініку запроваджено кілька препаратів, які змінили ставлення до ефективності медикаментозноі? терапіі? НКР [5].
Сунітиніб (Sutent, «Pfizer») — це таблетовании? багатомішеневии? інгібітор VEGFR та PDGFR. Типовии? режим застосування — по 50 мг щоденно (4 тиж лікування і 2 тиж перерви). Група Мотцера у 2006 р. повідомила результати 2 досліджень ІІ фази [5]. У пер- шому з них (63 пацієнти, у яких НКР прогресував під час ІТ) з’ясовано, що часткові регресіі? розвинулися у 25 (40%) хворих, а ще в 17 (27%) стабілізація хвороби тривала принаи?мні 3 міс. Медіана часу до прогре- сування склала 8,7 міс, а медіана виживання(МВ) — 16,4 міс. У другому дослідженні ІІ фази ці результати підтверджено, що стало обґрунтуванням застосування сунітинібу в пацієнтів, які раніше не отримували ІТ. На початку 2006 р. FDA (Food and Drug Administration, Адміністрація з реєстраціі? харчових продуктів і ліків США) дозволила застосування сунітинібу при НКР [7]. Результати великого рандомізованого дослідження ІІІ фази, у якому порівнювали ефективність ІТ ІФН альфа і сунітинібу, повідомлені на початку 2007 р. у наи?авторитетнішому з медичних часописів світу «The New England Journal of Medicine». В обох групах було по 375 хворих. Безпосередня ефективність лікування, за незалежною оцінкою, склала 39% у групі, яка отримувала сунітиніб проти 8% при застосуванні ІТ. Це трансформувалося в поліпшення показників часу до прогресування пухлини — 11 проти 5 міс відповідно (рис. 3), але дані щодо загального виживання тоді не аналізувалися [8]. І?х повідомили на щорічніи? конференціі? ASCO (American Society of Clinical Oncology, Американське товариство клінічноі? онкологіі?) у 2008 р.
alt

У загальніи? групі відзначили тенденцію до тривалішого виживання пацієнтів у групі, яка отримувала сунітиніб — 26,4 проти 21,8 міс (р = 0,051) (рис. 4).
alt

Помірну різницю цих показників пояснювали тим, що після розвитку прогресування хворі продовжували лікування іншою групою препаратів (табл. 4) [9].
alt

Тому дуже важливі для клініцистів результати отримано після того, як проаналізували виживання лише у тих хворих, які не отримували ІІ лініі? лікування. Це дало можливість довести значну різницю показників тривалого загального ви- живання при застосуванні сунітинібу порівняно з традиціи?ною донедавна ІТ — медіана 28,1 проти 14,1 міс (р = 0,0033) (рис. 5).
alt

Сунітиніб підвищував показники виживання без прогресування в усіх прогностичних групах — медіана склала 14,8 міс при відсутності факторів ризику, 10,8 міс при наявності одного фактора і 8,0 міс в інших пацієнтів. Ще одним важливим для клініцистів спостереженням було те, що ефект лікування в дозі 50 і 37,5 мг був аналогічним [9]. Ре- зультати аналізу показників виживання залежно від групи ризику повідомляли на конференціі? ESMO (European Society for Medical Oncology, Європеи?ське товариство медикаментозноі? онкологіі?), що відбулася у вересні 2008 р. у Стокгольмі (табл. 5). На ціи? же конференціі? повідомлено, що якість життя пацієнтів під час лікування сунітинібом суттєво краща порівняно з ІФН-терапією. Таким чином, сунітиніб став першим препаратом, якии? поліпшив не лише час виживання до прогресування НКР, але и? тривалість життя хворих взагалі (и?ого медіана при метастаттичному НКР складає понад 2 роки).
alt

Загалом побічні ефекти сунітинібу помірні, але слід відзначити артеріальну гіпертензію, долонно- підошовнии? синдром (hand-foot syndrome) та діарею, III?IV ст. яких виявляють достовірно частіше, ніж при ІТ — у 8,0; 5,0 і 5,0% пацієнтів відповідно. Саме 2 перших ускладнення наи?частіше стають підставою для припинення лікування [7].
На конференціі? ASCO 2008 р. Patel зі співавторами повідомили, що ефект сунітинібу залежить від концентраціі? HIF перед лікуванням. Ефективність складала 15% у хворих без експресіі? HIF-2-альфа, 27% — при низькіи? і 92% — при високіи? експресіі?. Безрецидивне виживання було тривалішим у хворих, у яких HIF-2-альфа визначався, порівняно з тими, в кого и?ого рівні були нижчими за чутливість методів визначення [10].

Сорафеніб (Nexavar, «Bayer»), так само як сунітиніб, є таблетованим багатомішеневим інгібітором VEGFR та PDGFR, а крім того пригнічує білок Raf-1. Застосовується у дозі по 400 мг 2 рази на добу (без інтервалів у лікуванні). Оцінку ефективності сорафенібу проводили в дослідженні ІІ фази, яке мало оригінальнии? дизаи?н, так зва- не рандомізоване дослідження припинення терапіі? (RDT; нині це загальноприи?нятии? спосіб оцінки ефективності препаратів спрямованоі? діі? при НКР). Дизаи?н RDT включає збагачувальнии? (початко- вии?, підготовчии?) період, під час якого всі пацієнти прии?мають досліджувании? препарат. Пацієнти, що кваліфікувалися як ті, у яких відзначалася стабілізація захворювання, після 12 тиж лікування були рандомізовані на групу досліджуваного препа- рату та групу плацебо. Теоретично процес збагачення знижує гетерогенність рандомізованоі? популяціі?, забезпечуючи підвищення статистичноі? достовірності з використанням меншоі? кількості пацієнтів. На конференціі? ASCO у 2005 р. повідомили, що показник медіани часу до прогресування в групі, яка отримувала сорафеніб, був достовірно кращим, ніж у групі плацебо — 24 і 6 тиж відповідно (р = 0,0087). Це стало підставою для FDA зареєструвати наприкінці 2005 р. сорафеніб для лікування НКР.

На початку 2007 р. були опубліковані результати великого рандомізованого дослідження (TARGET — Treatment Approaches in Renal Cancer Global Evaluation Trial), у якому брали участь и? украі?нські онкологи та онкоурологи. Вивчали ефективність препарату в ІІ лініі? терапіі? у хворих на світлоклітиннии? НКР (n = 903) з низьким або проміжним ризиком за критеріями Мотцера. Вже при першому аналізі з’ясувалося, що сорафеніб є ефективним засобом у хворих, які раніше лікувалися, на НКР — медіана часу без прогресування склала 5,5 проти 2,8 міс у групі плацебо (р < 0,000001). Тому визнано неетичним продовження спостереження за групою плацебо — всі хворі почали отримувати сорафеніб. МВ склала 19,3 проти 15,9 міс відповідно (р = 0,02). Нині сорафеніб входить до більшості рекомендаціи? як засіб для ІІ лініі? лікування НКР, що спрогресував після ІТ [11].

Пряме порівняння двох наи?популярніших при НКР інгібіторів тирозинкінази проводили лише ретроспективно у невеликому дослідженні (53 пацієнти) при несвітлоклітинному НКР. При застосуванні сунітинібу було досягнуто кращих показників виживання без прогресування — 11,9 проти 5,1 міс (р < 0,001). Але складається враження, що сунітиніб має дещо вищу токсичність. У деяких дослідженнях з’ясовано, що при прогресуванні можна переходити з одного препарату на іншии? і цим досягати помірного ефекту [7].

Досліджують ще кілька інгібіторів тирозинкіназ, які відрізняються впливом на різні мішені (табл. 6). Усі препарати впливають на кілька мішенеи?, що підвищує і?х активність, але може впливати і на токсичність [5].



Бевацизумаб (Avastin, Roche) — рекомбінантне гіперхимерне (гуманізоване, наближене до людсь- кого) МкАТ, що селективно зв?язується з VEGFR. Застосовується парентерально (типові дози — 5–10 мг/кг кожні 2 тиж). Широковідомі клінічні дослідження цього препарату, які дали можливість включити и?ого до стандартних протоколів І і ІІ лініи? лікування раку товстоі? кишки, легені, молочноі? залози. У дослідженнях ІІ фази було з’ясовано, що бе- вацизумаб (зокрема у дозі 10 мг/кг) сповільнює про- гресування НКР і є відносно безпечним засобом. На конференціях ASCO 2007–2008 рр. повідомляли результати великого (649 хворих) рандомізованого дослідження III фази AVOREN, у якому порівнювали ефективність ІФН-терапіі? та комбінованоі? терапіі? (ІФН альфа-2а з бевацизумабом у дозі 10 мг/кг). З’ясовано, що комбінована терапія суттєво подовжувала МВ без прогресування — від 5,4 до 10,2 міс. Крім того, значно (31,4 проти 12,8%) підвищувалася частота відповіді пухлини на лікування. Значноі? токсичності лікування не відзначали, а знижен- ня дози ІФН у комбінованіи? терапіі? не впливало на ефект лікування. Показники виживання пла- нують проаналізувати наприкінці 2008 р. Подібне дослідження виконують американські онкологи (CALGB 90206), але застосовується ІФН альфа-2b. У грудні 2007 р. бевацизумаб у комбінаціі? з ІФН схвалении? у Європі як перша лінія при НКР. За деякими даними побічні ефекти при лікуванні бевацизума- бом менш виражені, а і?х лікування не таке дороге, як при застосуванні інгібіторів тирозинкінази [12].
Темзиролімус (Torisel, Wyeth Pharmaceuticals) — це парентеральнии? засіб, механізмом діі? якого є блокада білка m-TOR, якии? бере участь у бага- тьох клітинних процесах, у тому числі і ангіогенезі. У 2004 р. у дослідженнні ІІ фази було доведено ефективність темзиролімуса при НКР (до того ж у пацієнтів з несприятливим прогнозом за критеріми Мотцера вона була суттєво вищою від тієі?, що мала місце в історичному контролі) і обрано и?ого опти- мальну дозу — 25 мг внутрішньовенно щотижня. На початку 2007 р. опубліковано результати великого рандомізованого дослідження ІІІ фази, в якому бра- ли участь і украі?нські онкологи (а проф. Володимир Лісовии? є серед авторів названоі? статті). Лікували по- над 600 пацієнтів — усі з несприятливим прогнозом за Мотцером (теоретично припускається, що для цієі? групи особливо важливим механізмом прогресуван- ня є m-TOR). Проаналізовано результати лікування трьох паралельних груп — монотерапія ІФН альфа (3 рази на тиждень з ескалацією дози до 18 млн од.), темзиролімус (по 25 мг щотижня) і комбінація обох препаратів (6 млн од. 3 рази на тиждень і 15 мг що- тижня). Медіана тривалості життя хворих склала 7,3 міс, 10,9 міс і 8,4 міс відповідно. Ефективність комбінованого режиму не відрізнялася від такоі? при монотерапіі? ІФН (вважають, що через занижену дозу темзиролімусу в комбінаціі?), а темзиролімус став (разом з сунітинібом) одним з перших препаратів, ефективність якого в І лініі? лікування НКР переви- щила ефективність ІФН-терапіі?. Це було підставою для реєстраціі? препарату у 2007 р. у США та Західніи? Європі (в Украі?ні на кінець 2008 р. препарат не зареєстровано) [13].

Еверолімус (RAD-001, Novartis) — таблетова- нии? препарат, якии? був початково запропонова- нии? як засіб профілактики відторгнення транс- плантата в нефрологіі? (під торговою назвою Certican), а згодом було виявлено и?ого ефективність в експериментальніи? профілактиці рестенозу (засіб медикаментозного покриття коронарних стентів). Донедавна невирішеною проблемою було лікування пацієнтів із прогресуванням захворювання під час лікування таргетними препаратами, що впливають на VEGFR (сунітиніб, сорафеніб, бевацизумаб). На конференціі? ASCO у 2008 р. повідомлено результати подвіи?ного сліпого рандомізованого дослідження, в якому вивчали ефективність еверолімуса (10 мг щодня). Медіана часу до прогресування хвороби було достовірно тривалішою в групі, що прии?ма- ла енверолімус — 4,0 міс проти 1,9 міс [9]. Виражена ефективність препарату призвела до передчас- ного закриття дослідження — абсолютна більшість хворих, які прии?мали плацебо, були переведені на лікування енверолімусом. Унаслідок цього не вдалося зареєструвати різницю показників загального виживання. Поки що еверолімус офіціи?но не зареєстровании? як засіб для лікування при НКР [14].

У цілому на кінець 2008 р. при виборі методу медикаментозного лікування при метастатичному НКР рекомендують враховувати гістологічнии? підтип пухлини, групу ризику за Мотцером, попереднє лікування (табл. 7).
Деякі невирішені питання медикаментозноі? терапіі? при НКР

Циторедуктивна нефректомія. Дуже важливою з практичноі? точки зору є проблема доцільності нефректоміі? при метастатичному НКР. Загальновідомо, що так звані циторедуктивні оперативні втручання мають обмежене значення в онкологіі? (крім раку яєчника, при якому це стандартнии? підхід до лікування). Тому результати великих рандомізованих клінічних досліджень двох авторитетних груп американських та європеи?ських онкологів SWOG 8949 та EORTC 30947, опубліковані у 2001 р., стали основою для зміни стандартів лікування при занедбаному НКР. Було з’ясовано, що циторедуктивна нефректомія, після якоі? проводилася ІФН- терапія значно поліпшує загальне виживання порівняно з групою, в якіи? хворі отримували лише консервативне лікування, — МВ склала 13,6 міс проти 7,8 міс відповідно. Отже, циторедуктивну нефректомію (а при можливості видалення и? інших солітарних метастазів) повинні проводити хворим з відносно низьким ступенем ризику за критеріями Мотцера, якщо після операціі? планується принаи?мні ІФН-терапія [2–4]. Мабуть, інгібітори тирозинкінази (сунитиніб, сорафеніб) бу- дуть ще ефективнішими у хворих зі зменшеною сумар- ною пухлинною масою, але це питання цілеспрямовано не вивчали.
Комбінована терапія. У деяких дослідженнях вивчали комбінацію препаратів цілеспрямованоі? діі? з ІТ. Результати не завжди відповідали очікуванням: якщо комбінація бевацизумабу з ІФН була ефективнішою, ніж ІТ, комбінація темзиролімуса з ІФН була менш ефективною, ніж монотерапія темзиролімусом. Цю проблему продовжують активно досліджувати. В цілому комбінаціі? таргетних препаратів умовно розділяють на 2 групи: так звані вертикальні (препарат, якии? діє поза клітиною (наприклад бевацизумаб), і засіб з внутрішньоклітинним ефектом — сунітиніб, сорафеніб чи темзиролімус) та горизонтальні комбінаціі? (обидва препарати діють на одному рівні — сунітиніб чи сорафеніб + темзиролімус). Зокрема, очікується повідомлення результатів щодо ефективності таких комбінаціи?:
alt

сунітиніб + бевацизумаб; сорафеніб + бевацизумаб; темзиролімус + бе- вацизумаб; темзиролімус + сорафеніб; темзиролімус + сорафеніб + бевацизумаб.

Ад’ювантна терапія. Успіхи паліативноі? медикаментозноі? терапіі? для багатьох типів пух- лин (рак молочноі? залози, товстоі? кишки, яєчника, яєчка) невдовзі трансформувалися в ефективне за- стосування медикаментів після радикальних опе- ративних втручань — ад’ювантна медикаментозна терапія є нині стандартом лікування при низці по- ширених злоякісних процесів. Проте дотепер жо- ден із методів медикаментозного лікування не продемонстрував впливу на безрецидивну або загальне виживання після радикального оперативного втручання з приводу НКР (у тому числі ІЛ-2, ІФН, різні вакцини, а тим більше гормональні засоби в високих дозах). Через те групою порівняння у клінічних дослідженнях залишається група, яка прии?має плацебо. У цеи? час тривають кілька досліджень, присвячених ад’ювантніи? терапіі? при НКР: ASSURE (сунітиніб проти сорафенібу проти плацебо); SORCE (сорафеніб упродовж 1 року проти сорафенібу упродовж 3 років проти плацебо); ARISER (cG250 проти плацебо).
Таким чином, світлоклітиннии? РН поступово переходить у групу пухлин, при яких навіть у занедбаному стані можна досягнути суттєвого подовження тривалості життя і підтримання и?ого якості. Це ста- ло можливим завдяки все ширшому застосуванню в клінічніи? практиці таргетних препаратів.

ЛІТЕРАТУРА
1. Рак в Украі?ні, 2005–2006. Бюл нац канцер-реєстру Украі?ни. Киі?в, 2007; (8): 49–50.
2. Garcia JA, Rini BI. Recent progress in the management of advanced renal cell carcinoma. CA Cancer J Clin 2007; 57; 112–25.
3. Richie JP, Jonasch E, Kantoff PW. Chapter 94. Renal Cell Carcinoma. In Holland-Frei Cancer Medicine. 7th Ed. BC Decker Inc, 2006: 1530–8.
4. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 289–96.
5. Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 5601–8.
6. Wagstaff J. Renal cell cancer: is immunotherapy dead? Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 9): ix94–ix7.
7. Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: From rational design to clinical efficacy. J Clin Oncol 2007; 25: 884–96.
8. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115–24.
9. Figlin RA, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival with sunitinib versus interferon (IFN)-alfa as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Presented at: 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, May 30–June 3, 2008.
10. Patel PH, Chadalavada RS, Ishill NM, et al. Hypoxia- inducible factor (HIF) 1? and 2? levels in cell lines and human tumor predicts response to sunitinib in renal cell carcinoma (RCC). Presented at: 2008 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago, IL, May 30–June 3, 2008. Absract 5008.
11. Escudier B, Eisen T, Stadler W, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renalcell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125–34.
12. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: A randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–11.
13. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271–81.
14. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449–56.


Адреса для листування:
Шпарик Я.В.?79031, Львів, вул. Гашека, 2А?Львівськии? державнии? онкологічнии? регіональнии? лікувально-діагностичнии? центр E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів, Вам потрібно включити JavaScript для перегляду