ГОРМОНОТЕРАПІЯ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОІЇ ЗАЛОЗИ: АКЦЕНТ НА СТЕРОІЇДНІ ІНГІБІТОРИ АРОМАТАЗИ PDF Друк
Резюме. Проаналізовано результати рандомізованих міжнародних досліджень щодо ефективності паліативноі?, неоад’ювантноі? та ад’ювантноі? гормонотерапіі? хворих на рак молочноі? залози (зокрема за- стосування ексеместану (Аромазину)).
 
 
Історія гормонотерапіі? (ГТ) хворих на рак молочноі? залози (РМЗ) має вже понад 100 років, упродовж яких для лікування цього захворю- вання застосовували різні хірургічні втручання на ендокринних органах (видалення яєчників, гіпофіза, навіть операціі? на гіпоталамусі), а та- кож гормональні засоби (естрогени, андрогени, прогестини). Ці методи лікування були відкриті емпірично і застосовувалися задовго до того, як були з’ясовані механізми і?х діі?. Такі механізми (зокрема роль естрогенових та прогестероно- вих рецепторів) були відкриті у другіи? половині ХХ ст., що дало можливість запровадження лікарського засобу нового типу — блокатора рецепторів статевих стероі?дних гормонів тамок- сифену (ТАМ).
Цеи? препарат широко застосо- вують від середини 1970-х років, він продемон- стрував свою ефективність як у паліативніи?, так і в ад’ювантніи? і неоад’ювантніи? ГТ РМЗ. ТАМ має значно менше побічних ефектів порівняно із засобами, які застосовувалися раніше (згадані вже естрогени, андрогени, прогестини). Про- те наприкінці 1990-х років деякі побічні ефек- ти ТАМ (зокрема підвищення ризику розвит- ку пухлин матки, тромбози), а також пошу- ки ефективніших засобів призвели до того, що в лабораторіях кількох відомих фармацев- тичних компаніи? синтезували нове покоління засобів ГТ РМЗ. Ці засоби блокують активність ферменту ароматази, що відповідає за синтез естрогенів з андрогенів у жінок у постменопау- зальнии? період. Ще за кілька десятиліть до того був відомии? препарат (аміноглютетимід), якии? серед інших своі?х фармакологічних ефектів мав і таку дію. Але и?ого виражена токсичність (унаслідок дуже високого блокування синтезу стероі?дних гормонів — не лише естрогенів, але и? кортикостероі?дів) перешкоджала широкому за- провадженню цієі? групи лікарських препаратів у клінічну практику. Врешті-решт унаслідок зу- силь різних фармацевтичних компаніи? у широку клінічну практику запроваджено третє покоління інгібіторів ароматази (ІА) — летрозол (Femara®, Novartis), анастрозол (Arimidex®, AstraZeneca), ексеместан (Aromasin®, Pfizer).

Загалом можна констатувати, що ці засоби мають приблизно однакову ефективність, хоча відомі і відмінності між ними. Зокрема, вони відрізняються за хімічною структурою — перших два ІА (летрозол і анастрозол) є так званими нестероі?дними (не мають хімічних аналогіи? зі стероі?дами), а ексеместан стероі?дним (схожии? за хімічною структурою на стероі?дні гормони, наприклад андрогени). Як наслідок — ексеместан пригнічує каталітичнии? центр ароматази незворотно, тоді як після припинення діі? нестероі?дних інгібіторів активність ароматази відновлюється. Звідси надія клініцистів на те, що ці відмінності можуть мати певне клінічне значення.

Упродовж останнього десятиліття ефективність Аромазину вивчали в багатьох великих міжнародних дослідженнях, результати яких опубліковано у провідних медичних журналах світу. Аналіз цих досліджень свідчить, що нині Аромазин є препаратом, якии? безпечно та ефективно можна застосовувати у різних категоріи? хворих на РМЗ.

Друга лінія паліативноі? ГТ. У 1990-х роках стандартом ГТ у хворих, які отримували ТАМ,

alt

були прогестини (зокрема МА). Тому перші рандомізовані дослідження ефективності ІА стосувалися саме порівняння з цими засобами. У 2000 р. опубліковані результати міжнародного дослідження, в якому проаналізовано результати лікування маи?же 800 хворих (приблизно порівну в обох групах). З’ясувалося, що безпосередніи? ефект Аромазину був вищим, ніж мегестролу (15,0 проти 12,4%). Дуже важливою була статистично достовірна різниця показників медіани загальноі? виживаності — у групі Аромазину вона не була досягнута, а в групі мегестролу становила 123,4 тиж (р = 0,039) (рис. 1). Так само достовірною була різниця показників медіани тривалості ефекту (повноі? чи частковоі? регресіі?, а також стабілізаціі? ? 24 тиж; 60,1 проти 49,1 тиж; р = 0,025), часу до прогресування (20,3 проти 16,6 тиж; р = 0,037) і часу до припинення лікування з причини як прогресування, так і ускладнень (16,3 проти 15,7 тиж; р = 0,042). Обидва медикаменти відносно добре переносилися, однак сери?озні побічні ефекти (ІІІ і ІV ступінь) частіше траплялися в групі мегестролу (17,1 проти 7,6%; р = 0,001) [1]. Слід зазначити, що підсумковии? аналіз порівняння ІА проти мегестролу у другіи? лініі? ГТ демонструє, що Аромазин за більшістю клінічних показників має відчутні переваги (табл. 1) [2].

Дуже важливими щодо ГТ другоі? лініі? у хворих на РМЗ для клініцистів є результати дослідження EFECT (Evaluation of Faslodex versus Exemestane Clinical Trial), які опубліковано 2008 р. У цьому подвіи?ному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні вивчалися підходи до лікування пацієнток, у яких прогресування хвороби виникло на тлі прии?ому нестероі?дних ІА (причому маи?же 60% з них, крім того, отримували и? інші типи ГТ, зокрема ТАМ). Проаналізовано маи?же 700 хво- рих. Ефект Аромазину порівнювався з ефектом «чистого» антиестрогена фульвестранту, якии? нині є одним з визнаних стандартів лікування прогресуючого на тлі ГТ РМЗ. Медіана часу до прогресування в обох групах становила 3,7 міс. Безпосередня ефективність і переносимість та- кож були однаковими [3].

Перша лінія паліативноі? ГТ. Логічним було після успішного застосування Аромазину у другіи? лініі? паліативноі? ГТ (після ТАМ) порівняти и?ого з ТАМ як першу лінію гормонального лікування метаста- тичного РМЗ. Таке дослідження проводилося під егідою авторитетноі? EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer). У ньому бра- ли участь і украі?нські онкологи (в одному з центрів залучено 4 хворих). Усього лікували 371 пацієнтку у 79 дослідницьких центрах світу. Загальнии? ефект лікування був кращим у групі Аромазину (46 про- ти 31%; р = 0,005). Медіана часу до прогресуван- ня була тривалішою в групі Аромазину (9,9 проти 5,8 міс; р = 0,028), що було особливо помітним на ранніх етапах лікування [4]. Порівняння з іншими

ІА за даними рандомізованих досліджень подано в табл. 2 [2].

 
alt

Неоад’ювантна ГТ. Цікавим для клініцистів, але порівняно мало вивченим є розділ неоад’ювантноі? ГТ. Більшість проведених дотепер клінічних досліджень порівняно невеликі за обсягом і і?х вис- новки ще не стали основою для беззаперечних клінічних рекомендаціи? (зокрема щодо тривалості такого лікування). Зрозуміло, що якщо Арома- зин ефективнішии? від ТАМ у різних категоріях хворих на РМЗ, то цього ж можна чекати і при неоад’ювантніи? ГТ.

На конференціі? ASCO (American Society of Clinical Oncology) у 2009 р. японські клініцисти повідомили про результати неоад’ювантноі? ГТ при ІІ–ІІІА стадіі? РМЗ. Вони виходили зі встановле- ного раніше факту, що така терапія тривалістю 24 тиж ефективніша, ніж 8- чи 16-тижнева. Якщо лікування упродовж 16 тиж було ефективним (або принаи?мні досягалася стабілізація), то лікування продовжували до 24 тиж. Із 116 пацієнток 109 отримали повнии? курс 24-тижневоі? терапіі?. За- гальна ефективність сягала 53%. На початку лікування 14 хворих потребували проведення мастектоміі?, тоді як після ГТ така необхідність залишилася лише для 5 хворих [5]. У подібному дослідженні італіи?ських онкологів (у нього включали лише жінок віком старше 70 років) 117 пацієнток отримували 24-тижневу терапію Аромазином. Об’єктивнии? ефект становив 69,6%. У хворих, у яких спостерігали ефект, медіана розміру пухлини зменшилася від 4,81 до 2,12 см. Із 40 пацієнток, яким на початку лікування плану- валася мастектомія, необхідність у такіи? обширніи? операціі? збереглася лише в 35 [6].

Ад’ювантна ГТ (після ТАМ). Як відомо, упро- довж понад 20 років стандартом ГТ при РМЗ був ТАМ, причому вже понад 10 років як чітко з’ясовано, що тривалість такого лікування по- винна сягати 5 років. Спроби поліпшити резуль- тати лікування продовженням и?ого тривалості були невдалими — навпаки, 10-річне лікування виявилося гіршим за результатами, ніж 5-річне. Тому ще в середині 1990-х років почали вивчати так звану продовжену ад’ювантну ГТ, коли після 5 років застосування ТАМ и?ого змінювали на ІА.

Про першии? значнии? успіх повідомили канадські онкологи ще в 2003 р. (дослідження МА.17), коли з’ясувалося, що додаткова 5-річна терапія летрозолом після 5-річного застосування ТАМ поліпшувала віддалені результати. Слід зауважити, що відома американська група онкологів NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) проводила дослідження В-33, яке аналогічне за дизаи?ном до МА.17, але після 5-річноі? терапіі? ТАМ планувалося проводити 5-річну терапію Аромазином. Дослідження В-33 розпочалося у 2001 р., а наприкінці 2003 р., коли повідомили результати дослідження МА.17, американські онкологи з етичних мотивів перевели всіх хворих, які отримували плацебо, на лікування Аромазином. Але навіть у такому нетривалому порівнянні Аромазину і плацебо з’ясувалося, що безрецидивна виживаність у групі Аромазину мала чітку тенденцію до поліпшення [9]. Висновки дослідження МА.17 стали основою для широкого застосування концепціі? «switch» (змінноі?) терапіі?, коли застосування ТАМ обмежують 2–3 роками, а потім пропонують застосувати ІА упродовж такого ж часу. Однією з перших про успіх у цьому напрямку повідомила група IES (Intergroup Exemestane Study) у наи?авторитетнішому з медичних часописів світу «The New England Journal of Medicine» у 2004 р. Аналізувалися результати лікування маи?же 5 тис. хворих (медіана спостереження — 30,6 міс). За цеи? час прогресування або смерть спостерігали у 183 хворих з групи Аромазину і у 266 — з групи ТАМ, у тому числі контралатеральнии? РМЗ розвинувся у 20 і 9 пацієнток відповідно. Таким чином, ризик прогресування захворювання при зміні ТАМ на Аромазин зменшувався на 32% [7]. Результати спостереження за пацієнтками упродовж 55,7 міс опубліковані в іншому авторитетному медичному журналі «Lancet» у 2007 р. У групі Аромазину спостерігалося достовірно менше випадків прогресування чи смертеи? — 354 проти 455 у групі ТАМ (p = 0,0001). У групі Аромазину померло менше хворих — 222 проти 261 (p = 0,08). Таким чином було підтверджено попередні позитивні результати (рис. 2) [8].

alt

alt

Перспективною ділянкою досліджень є ефектив- ність послідовного застосування Аромазину (2–3 роки) на початковому етапі ад’ювантноі? ГТ, а вже потім ТАМ (ще 3–2 роки). Це дає можливість максимально вплинути на ту значну частину рецидивів, пік яких припадає на 2-и? рік після оперативного втручання.

Ад’ювантна ГТ (замість ТАМ). У грудні 2008 р. на авторитетніи? конференціі? з РМЗ у Сан-Антоніо (США) повідомлені перші результати дослідження TEAM (Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicenter), у якому порівнювали ефект 5-річноі? ад’ювантноі? терапіі? ТАМ або Аромазином. Результати аналогічних порівняльних досліджень щодо летрозолу і аримідексу публікувалися раніше. У TEAM проаналізовано результати спостереження упродовж 2,75 року за понад 10 тис. пацієнток (це наи?більше на сьогодні дослідження, в якому порівнювали ІА з ТАМ). Слід зауважити, що дослідження розпочалося у 2001 р., коли ще не були відомі результати IES. Тому у 2004 р., коли з’ясувалося, що для поліпшення результатів лікування через 2–3 роки ад’ювантноі? терапіі? ТАМ слід переходити на Аромазин, дизаи?н дослідження TEAM з етичних мотивів було змінено і 750 хворих після початковоі? терапіі? ТАМ почали отримувати Аромазин. Це ускладнило аналіз результатів, але не завадило показати, що терапія Аромазином знижує відноснии? ризик прогресування на 11%, а час до розвитку віддалених метастазів є тривалішим на 19% порівняно з групою ТАМ. Цікавою з клінічноі? точки зору була гіпотеза, що Аромазин ефективнішии? від ТАМ у хворих з негативними прогестероновими рецепторами. Вона не підтвердилася (так само як і для летрозолу, але на відміну від аримідексу), але потребує поглибленого аналізу. Разом з тим беззаперечним є те, що відсутність рецепторів до прогестерону є несприятливим прогностичним фактором [10]. На цьогорічніи? конференціі? в Сан- Антоніо будуть повідомлені результати 5-річного аналізу спостереження за хворими.

Вплив на кісткову тканину. Як правило, кожен наступнии? препарат для лікування злоякісних пухлин є ефективнішим від попередніх. Нерідко поряд з вищою ефективністю нижчою є токсичність нових засобів. Загалом це спостереження справедливе при порівнянні ТАМ з ІА. Про вищу ефективність свідчить чимало клінічних досліджень, у яких брало участь десятки тисяч хворих на РМЗ. Проте клініцистів турбують деякі несприятливі ефекти, які супроводжують лікування усіма ІА, у тому числі Аромазином. Серед цих ефектів наи?більше уваги приділяють впливу на мінеральну щільність кісток. Порівняно з плацебо Аромазин сприяв суттєвішіи? втраті мінеральноі? щільності кісток, але негативні зміни зменшуються після припинення лікування [11]. У рамках згаданого раніше дослідження TEAM грецькі онкологи з’ясували, що вже через 6 міс лікування Аромазином мінеральна щільність хребців знижується на 2,6%, а згодом ще на 0,2% за наступних 6 міс. ТАМ, навпаки, сприяє підвищенню цього важливого показника — на 0,5% упродовж перших 6 міс лікування, а згодом залишається на цьому рівні [12]. Зрозуміло, що головною небезпекою зміни цього показника є підвищення ризику переломів кісток, що справді підтверджено для хворих, які лікуються ІА. На щастя, онкологам уже відомі засоби, які можуть запобігти цьому ускладненню. Це бісфосфонати (зокрема золедронова кислота). Емпірично рекомендують застосовувати цеи? препарат кожні 6 міс і при лікуванні Аромазином. На черзі клінічні дослідження в цьому напрямку.

Вплив на ліпіди крові. У багатьох дослідженнях з’ясовано, що нестероі?дні ІА мають несприятливии? вплив на лабораторні і клінічні показники, які стосуються ліпідів крові. Висловлюються побоювання щодо обмеження можливостеи? застосування медикаментів цього типу в деяких груп хворих. У рамках кількох досліджень, де порівнювалася клінічна ефективність ТАМ та Аромазину, проводився аналіз впливу цих препаратів на ліпіди крові. Суттєвих негативних ефектів не виявлено [13, 14].

ВИСНОВКИ
1. Таким чином, Аромазин є високоефективним засобом для паліативноі? та ад’ювантноі? ГТ хворих на РМЗ. Позитивна дія цього засобу доведена в ба- гатьох клінічних, у тому числі великих міжнародних рандомізованих дослідженнях, у які залучено понад 20 тис. пацієнток.
2. Переносимість Аромазину дуже хороша, хоча слід звернути увагу на и?мовірність негативноі? діі? на кісткову тканину і підвищення ризику переломів кісток.
3. На черзі дослідження ефективності комбінаціи? Аромазину з іншими засобами, які б підвищували и?ого ефективність. Це стосується перш за все де- яких препаратів цілеспрямованоі? молекулярноі? діі?, які, як сподіваються, можуть продовжити тривалість ефекту ГТ.

ЛІТЕРАТУРА
1. Kaufmann M, Bajetta E, Dirix LY, et al. Exemestane is superior to megestrol acetate after tamoxifen failure in postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III randomized double- blind trial. The Exemestane Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 1399–411.
2. Deeks ED, Scott LJ. Exemestane: a review of its use in postmenopausal women with breast cancer. Drugs 2009; 69 (7): 889–918.
3. Chia S, Gradishar W, Mauriac L, et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol 2008; 26: 1664–70.
4. Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV, et al. Phase III study comparing exemestane with tamoxifen as first-line hormonal treatment of metastatic breast cancer in postmenopausal women: the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 2008; 26: 4883–90.
5. Sato N, Masuda N, Saji S, et al. Neoadjuvant exemestane for 24 weeks in postmenopausal women with hormone receptor positive stage II or IIIA breast cancer (JFMC34-0601). J Clin Oncol 2009; 27: 15s (suppl; abstr 591).
6. Mustacchi G, Mansutti M, Sacco C, et al. Neo-adjuvant exemestane in elderly patients with breast cancer: a phase II, multicentre, open-label, Italian study. Ann Oncol 2009; 20 (4): 655–9.
7. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. Intergroup Exemestane Study. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350 (11): 1081–92.
8. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2–3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 369 (9561): 559–70.
9. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al. Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 2008; 26 (12): 1965–71.
10. Bartlett JMS, Brookes CL, Billingham LJ, et al. A prospectively planned pathology study within the TEAM trial confirms that progesterone receptor expression is prognostic but is not predictive for differential response to exemestane versus tamoxifen. 2008 San Antonio Breast Cancer Symposium. December, 2008.
11. Geisler J, L?nning PE, Krag LE, et al. Changes in bone and lipid metabolism in postmenopausal women with early breast cancer after terminating 2-year treatment with exemestane: a randomised, placebo-controlled study. Eur J Cancer 2006; 42 (17): 2968–75.
12. Hadji P, Ziller M, Kieback DG, et al. Effects of exemestane and tamoxifen on bone health within the Tamoxifen Exemestane Adjuvant Multicentre (TEAM) trial: results of a German, 12-month, prospective, randomised substudy. Ann Oncol 2009; 20: 1203–9.
13. Atalay G, Dirix L, Biganzoli L, et al. The effect of exemestane on serum lipid profile in postmenopausal women with metastatic breast cancer: a companion study to EORTC Trial 10951, «Randomized phase II study in first line hormonal treatment for metastatic breast cancer with exemestane or tamoxifen in postmenopausal patients». Ann Oncol 2004; 15 (2): 211–7.
14. Markopoulos C, Polychronis A, Dafni U, et al. Lipid changes in breast cancer patients on exemestane treatment: final results of the TEAM Greek substudy. Ann Oncol 2009; 20 (1): 49–55.
15. Dombernowsky P, Smith I, Falkson G, et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double- blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol 1998; 16 (2): 453–61.
16. Buzdar A, Douma J, Davidson N, et al. Phase III, multicenter, double-blind, randomized study of letrozole, an aromatase inhibitor, for advanced breast cancer versus megestrol acetate. J Clin Oncol 2001; 19 (14): 3357–66.
17. Jonat W, Howell A, Blomqvist C, et al. A randomised trial comparing two doses of the new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer 1996; 32A (3): 393–5.
18. Buzdar AU, Jones SE, Vogel CL, et al. A phase III trial comparing anastrozole (1 and 10 milligrams), a potent and selective aromatase inhibitor, with megestrol acetate in postmenopausal women with advanced breast carcinoma. Arimidex Study Group. Cancer 1997; 79 (4): 730–9.
??????
19. Nabholtz JM, Buzdar A, Pollak M, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: results of a North American multicenter randomized trial. Arimidex Study Group. J Clin Oncol 2000; 18 (22): 3758–67.
20. Bonneterre J, Th?rlimann B, Robertson JF, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: results of the Tamoxifen or Arimidex Randomized Group Efficacy and Tolerability study. J Clin Oncol 2000; 18 (22): 3748–57.
21. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Yan, et al. Phase III Study of Letrozole Versus Tamoxifen as First-Line Therapy of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Women: Analysis of Survival and Update of Efficacy From the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2003; 21 (11): 2101–9.

HORMONOTHERAPY OF PATIENTS WITH BREAST CANCER: ACCENT ON STEROIDAL AROMATASE INHIBITORS.

Ya.V. Shparyk
Summary. The lecture presents the date of randomized international studies concerning palliative, neo- adjuvant and adjuvant hormonotherapy of patients with breast cancer (in particular with application of exemestane (Aromasine)).
Key Words: breast cancer, hormonotherapy, steroidal aromatase inhibitors, exemestane (Aromasine)), effectiveness.

Адреса для листування:
Шпарик Я.В.?79031, Львів, вул. Гашека, 2А?Львівськии? державнии? онкологічнии? регіональнии? лікувально-діагностичнии? центр E-mail: Ця електронна адреса захищена від спам-ботів, Вам потрібно включити JavaScript для перегляду